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Allgemeines über Cephalosporine der IV. Generation

Historisches
Das erste Cephalosporin wurde 1945 aus dem Pilz Cephalosporium acremonium isoliert. Im Jahre 1953 wurde seine chemische Struktur aufgeklärt. In den letzten drei Jahrzehnten wurden die klinische Wirksamkeit und das antimikrobielle Erregerspektrum durch verschiedene chemische Veränderungen erweitert. Heute werden die Cephalosporine in vier Generationen eingeteilt. Jede Generation hat ihre eigenen chemischen und antimikrobiellen Eigenschaften.

Die 4. Generation
Die 4. Generation zeichnet sich durch folgende Eigenschaften aus:

  • Chemische Struktur eines Zwitterions. Dadurch extrem schnelle Penetration der äußeren Bakterienzellwand.
  • Hohe Wirksamkeit gegen ein breites Spektrum bakterieller Krankheitserreger
  • Hohe Stabilität gegenüber β-Laktamasen. Damit geringes Resistenzrisiko
  • Hohe Affinität zu Penicillin-Binde-Proteinen

Wirkmechanismus
Cephalosporine gehören wie die Penicilline zu den β-Laktam-Antibiotika. Typisch für diese Gruppe der Antibiotika ist der β-Laktam-Ring. Während die Struktur der Penicilline jedoch auf der 6-Aminopenicillansäure beruht, leiten sich die Cephalosporine von der 7-Aminocephalosporansäure ab (Kroker et al. 1996).

Penicilline und Cephalosporine wirken bakterizid. Sie hemmen das Endstadium der Peptidoglykansynthese und stören so die Zellwandsynthese der Mikroorganismen. Dafür müssen die β-Laktam-Antibiotika durch die Zellmembran der Bakterien penetrieren und eine Bindung mit bestimmten, an der Innenseite der Bakterienwand gelegenen Eiweißen eingehen. Diese werden auch als Penicillin-Binde-Proteine (PBP) bezeichnet. Der β-Laktam-Ring geht eine Bindung mit dem aktiven Zentrum eines Enzyms (Murein-Transpeptidase) ein. Dieses Enzym ist für die Quervernetzung des Mureins der Bakterienzellwand notwendig. In Folge der kovalenten Hemmung der Murein-Transpeptidase durch das Antibiotikum ist der Aufbau der Zellwand gestört. Dadurch führen Veränderungen des osmotischen Drucks zum Aufplatzen der Zellen (Lyse) und dem Bakterientod (Jenni 2005). Da die Angriffsziele der β-Laktam-Antibiotika, die bakteriellen Enzyme, in tierischen Zellen fehlen, ist die Zytotoxizität gering.

Resistenzen
Bei β-Laktam-Antibiotika treten Resistenzen insbesondere durch die Bildung von spezifischen Enzymen (β-Laktamasen) durch die Bakterien auf. Diese führen durch hydrolytische Spaltung des β-Laktam-Ringes zu mikrobiell inaktiven Verbindungen. Die β-Laktamasen werden in Penicillinasen und in Cephalosporinasen unterschieden. Darüber hinaus werden Resistenzen durch eine Minderung der Durchlässigkeit der bakteriellen Zellwand und eine Veränderung der Struktur der Penicillin-Binde-Proteine verursacht. Die Häufigkeit von Resistenzen hängt insbesondere vom Erreger und dem antimikrobiellen Wirkstoff sowie -bei Cephalosporinen- von der Generation ab.

Cephalosporine sind auf Grund ihres Dihydrothiazinrings ziemlich widerstandsfähig gegen ß-Laktamasen (Kroker et al. 1996).