Wirksamkeit und Sicherheit von BHV1 Impfstoffen

Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Impfstoffen wird in experimentellen Studien durch eine Vakzination mit einer darauffolgenden Belastungsinfektion (Challenge) beurteilt. Da diese experimentellen Studien i.d.R. an begrenzten Tierzahlen durchgeführt werden, erfolgt eine  zusätzliche Prüfung der Wirksamkeit in Feldstudien. Ein wirksamer BHV1 Impfstoff soll neben einem klinischen Schutz eine signifikante Verringerung der Ausscheidungsdauer und
-menge des Challenge- oder Feldvirus bewirken. Für die Zulassung in Europa bestehen neben einer guten klinischen Wirksamkeit folgende Anforderungen. Zum einen müssen die maximalen Challengevirustiter in den Nasalsekreten nach einer Belastungsinfektion um mindestens den Faktor 100 reduziert sein. Diese Anforderung muss bei mindestens vier von fünf vakzinierten Kälbern im Alter von 2 bis 3 Monaten im Vergleich zu nicht geimpften Kontrolltieren gegeben sein. Zum anderen muss die durchschnittliche Dauer der Virusausscheidung bei den geimpften Kälbern im Vergleich zu den Kontrolltieren um mindestens drei Tage verkürzt sein. Aufgrund zahlreicher Wirksamkeitsprüfungen lassen sich folgende Ergebnisse darstellen:
1. Bei Prüfung konventioneller Impfstoffe erwiesen sich die attenuierten Lebendimpfstoffe im Vergleich mit inaktivierten Totimpfstoffen i.d.R. als überlegen. Konventionelle Lebendimpfstoffe verringern die Virusausscheidung wirksamer als Totimpfstoffe. Auch der Schutz vor klinischen Symptomen war bei Lebendimpfstoffen zuverlässiger. Lebendimpfstoffe induzieren bereits nach zwei  bis drei Tagen eine Immunität.
2. Auch für attenuierte und inaktivierte Markervakzinen konnte die Wirksamkeit in zahlreichen Studien demonstriert werden. So wurde gezeigt, dass ein attenuierter Markerimpfstoff mindestens ebenso zuverlässig vor einer klinischen Erkrankung schützt wie ein konventioneller Lebendimpstoff. Auch für Markervakzinen konnte in einer Untersuchung bestätigt werden, dass Lebendimpfstoffe einen besseren klinischen Schutz induzieren als inaktivierte Impfstoffe. Im direkten Vergleich von Lebendimpfstoffen „konventionell“ und „deletiert“ hat sich die markierte Vakzine sogar etwas besser bewährt.
3. In den Niederlanden hat sich der Einsatz eines Lebendimpfstoffes (Stamm GK/D) zur BHV1-Bekämpfung seit 2001 bewährt. Die Felderfahrungen bestätigen,  dass der Impfstoff einfach und sicher in der Anwendung ist. Außerdem zeigen Saldovergleiche auf Betriebsniveau über einen Zeitabschnitt von über einem Jahr, dass die BHV1-Impfung in nicht IBR-freien Betrieben zu einem wirtschaftlichen Vorteil führen.
4. Die Anforderung an eine Vakzine, bereits kurz nach der Impfung eine stabile Immunität zu vermitteln, wurde in zwei unterschiedlichen Untersuchungen geprüft. Die beiden geprüften Impfstämme (Difivac, GK/D) induzierten bereits 2 bis 3 Tage nach intranasaler Verabreichung eine stabile Immunität. Damit wurde die Eignung dieser Lebend-Markervakzinen als Notimpfmaßnahme bewiesen.
5. Es gilt als sehr unwahrscheinlich, dass mit Markervakzinen geimpfte Tiere nach einer Reaktivierung Impfvirus ausscheiden und somit Impfvirus in der Rinderpopulation zirkuliert. Eine Untersuchung mit dem Impfstamm GK/D hat gezeigt, dass selbst bei hohen Dexamethasongaben 7 Monate nach intranasaler oder intramuskulärer Impfstoffverabreichung kein Impfvirus reaktiviert werden konnte. Man geht davon aus, dass der Impfstamm nicht latent persistiert.

Sicherheit
An die Sicherheit von Impfstoffen werden vielfältige Anforderungen gestellt, die eine Gesundheitsgefährdung der vakzinierten Tiere durch die Impfstoffe ausschliessen sollen. Grundsätzlich gehören dazu die Verträglichkeit bei Überdosierung, mögliche Auswirkungen auf Reproduktions- und Milchleistung, Kontaminationen des Impfstoffes sowie eine mögliche Reaktivierung des Impfstammes. Zusammenfassend ergibt sich hinsichtlich der Sicherheit von BHV1-Impfstoffen folgendes Bild:
1. Überdosierungen und Mehrfachimpfungen führen i.d.R. zu keinen klinischen oder lokalen Reaktionen bei den Impflingen. Selbst eine 10-fache Überdosierung mit dem GK/D Impfstamm ließ keine klinischen Symptome erkennen.
2. Untersuchungen zum Einfluss einer BHV1 Impfung auf tragende Tiere mit dem GK/D Impfstamm ergaben, dass selbst bei Überdosierung keine Aborte auftraten. Alle neugeborenen Kälber waren BHV1-frei. Zudem wurde festgestellt, dass die Milchleistung nicht negativ beeinflusst wird.
3. In der Vergangenheit gab es durch den Zusatz von fetalem Kälberserum (FKS) kontaminierte Impfstoffe und daraus resultierende Infektionen der Impflinge mit z. B. BVDV (Bovines Virusdiarrhoe Virus). Eine serumfreie Produktion schließt diesbezügliche Sicherheitsrisiken bei der neu entwickelten Vakzine (Stamm GK/D) jetzt aus.
4. Grundsätzlich besteht bei Lebendimpfstoffen über die im Impfling etablierte Latenz das Potential einer lytischen Reaktivierung. Tatsächlich wurde bei konventionellen Impfstoffen eine Provokation der Reaktivierung von Impfvirus durch Transport oder die Verabreichung von Kortikosteroiden beschrieben. Berichte über eine Reaktivierbarkeit der Markerimpfstoffe sind unterschiedlich. In einer Untersuchung konnte der intranasal und intramuskulär verabreichte Markerimpfstoff (Stamm GK/D) nach Applikation von Dexamethason 7 Monate post vaccinationem nicht reaktiviert und isoliert werden. Weitere Untersuchungen zur Übertragung von reaktiviertem Impfvirus haben zudem gezeigt, dass die Gefahr einer Ausbreitung von Impfvirus in der Rinderpopulation vernachlässigbar ist.